TÉCNICA DE EDICIÓN GENÓMICA EN EL CÁNCER GÁSTRICO

La metilación del ADN está involucrada en una serie de procesos fisiológicos y patológicos que van desde el desarrollo embrionario hasta el inicio de ciertas enfermedades como el cáncer.  Se ha creado una nueva técnica mediante el uso de células pluripotentes que permite crear modelos de alteraciones epigenéticas relacionados con diversas enfermedades, como el cáncer.

Esta nueva técnica se ha complementado con el sistema de CRISPR-Cas9 para tratar de modificar el estado de metilación de estas regiones e interfirieron en la secuencia de las "islas CpG" para intentar desencadenar procesos de nueva metilación.

Los resultados de este cambio fueron la metilación de la isla asociada con el gen MLH1, tal y como ocurre en el cáncer.  Lo interesante de las islas CpG es que se resisten a la metilación, pero al introducir el ADN libre de CpG, se logra anular la maquinaria que lo bloquea, induciendo así la metilación del ADN de toda la isla. 

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. Takahashi Y, Wu J, Suzuki K, Martinez-Redondo P, Li M, Liao HK, et al. Integration of CpG-free DNA induces de novo methylation of CpG islands in pluripotent stem cells. Science (80- ). 2017;356(6337):503–8. Available: http://science.sciencemag.org/content/356/6337/503
     

TERAPIA GÉNICA EN EL CÁNCER GÁSTRICO

En este año la FDA aprobó un tratamiento para pacientes con cáncer con marcadores de inestabilidad alta de microsatélites (MSI-H) o marcadores deficientes de reparación de emparejamientos incorrectos (dMMR).

Se lo denomina Keytruda (pembrolizumab) está indicado para el tratamiento con tumores sólidos irresecables o metastásicos que se han identificado como que tienen un biomarcador denominado inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o deficiente reparación reparada (dMMR).

Este tratamiento va actuar dirigiéndose a la vía celular conocida como PD-1 / PD-L1 (proteínas que se encuentran en las células inmunes del cuerpo y algunas células cancerosas). Al bloquear esta vía, Keytruda puede ayudar al sistema inmune del cuerpo a combatir las células cancerosas.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. Yu, Y. Front. Med. (2017). https://doi.org/10.1007/s11684-017-0581-0
2. FDA News Release. FDA approves first cancer treatment for any solid tumor with a specific genetic feature. https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm560167.htm. 2017;1:1–3.

ADN RECOMBINANTE EN EL CÁNCER GÁSTRICO

ADN RECOMBINANTE ARTIFICIAL

El factor de necrosis tumoral (TNF) es un péptido de unión específica pd20 de células de cáncer gástrico con un alto potencial para metástasis hepáticas se fusionó con TNF humano para obtener el gen pd20-TNF usando la técnica de ADN recombinante. La expresión de la proteína de fusión se indujo y la proteína se purificó.

El experimento de implantación del tumor en ratones desnudos mostró que la proteína de fusión mitigaba eficazmente las lesiones cancerosas. Los resultados proporcionan pistas importantes para el desarrollo de fármacos para el tratamiento específico de la metástasis hepática del cáncer gástrico.

ADN RECOMBINANTE EN LA NATURALEZA

El ADN se recombina de forma natural mediante procesos como la reproducción sexual, la transformación bacteriana y la infección viral.  En el caso de las bacterias, como el Helicobacter pylori la transformación le permite capturar ADN libre que puede ser parte del cromosoma de otra bacteria, incluso de otra especie bacteriana; también puede haber transformación cuando capturan diminutas moléculas de ADN llamadas plásmidos, los cuales le permiten a las bacterias crecer en ambientes nuevos; un claro ejemplo de esto lo encontramos en las bacterias que tienen plásmidos resistentes a antibióticos.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. Gong J, Tan G, Sheng N, You W, Wang Z. Targeted treatment of liver metastasis from gastric cancer using specific binding peptide. Am J Transl Res. 2016;8(5):1945–56. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4891410/pdf/ajtr0008-1945.pdf
Magdalena M, Polanco E De. Coevolución genética Homo sapiens-Helicobacter pylori y sus implicaciones en el desarrollo  el cáncer gástrico : una revisión sistemática Pylori : Implications for Development of Gastric Cancer. 2016; Available: http://www.scielo.org.co/pdf/rcg/v31n4/v31n4a08.pdf

DIAGNÓSTICO DE CÁNCER GÁSTRICO MEDIANTE MICROARRAY

En un estudio para la identificación de biomarcadores sanguíneos para la detección y diagnóstico de cáncer se utilizó la técnica del microarrays para esto se empleó sangre periférica a la cual se le extrajo el ARN total, a este ARN se lo amplifico y se preparó para la hibridación de microarrays mediante una reacción de transcripción in vitro con nucleótido marcado. Despues de la hibridación, las matrices fueron lavadas y escaneadas en alta resolución para obtener las imágenes del microarray. Mediante esta técnica empleada permitió la identificación y diferenciación de los tipos de cáncer gástrico además de brindar nuevos biomarcadores que permitirán estratificar el riesgo de cáncer gástrico.

Identificación de los genes involucrados

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. Gómez Zuleta Martin A, Torres Karen E, Falduto Michael T, Magnuson Scott R. Identificación de biomarcadores sanguíneos para la detección de lesiones premalignas y el diagnóstico del cáncer gástrico. Rev Col Gastroenterol  [Internet]. 2017  Mar [cited  2017  Nov  25] ;  32( 1 ): 7-19. Available from: http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0120-99572017000100002&lng=en.  http://dx.doi.org/https://doi.org/10.22516/25007440.124.

PRUEBA DE PRC EN EL CÁNCER GÁSTRICO

• Tema: Perfiles de expresión de ARN circular (circARNs) en cáncer gástrico.
• Objetivo:  Investigar la alteración de los perfiles de expresión de circARN en los tejidos de cáncer gástrico.
• Tipo de muestra biológica:  Tejido gástrico
• Tipo de ácido nucleico a ser extraído: ARN
• Gen o secuencia amplificar: circARNs
• PCR: Reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR)
• Visualización: EFO

Figure 1:
Represent circRNA-miRNA network. 

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. Dang Y, Ouyang X, Zhang F, Wang K, Lin Y, Sun B, et al. Circular RNAs expression profiles in human gastric cancer. Sci Rep [Internet]. 2017;7(1):9060. Available from: http://www.nature.com/articles/s41598-017-09076-6

TAMIZAJE Y DIAGNOSTICO DEL CÁNCER GÁSTRICO

TAMIZAJE

En el cáncer gástrico no se encuentra determinado exactamente una prueba de tamizaje, pero existen casos como Japón y Corea, donde la prevalencia de cáncer gástrico es elevada en donde se realizan tamizaje mediante fluoroscopio y endoscopia, pero en otros países no se realizan o no existen programas de detección temprana de la enfermedad, por el hecho de que la tamización para el cáncer gástrico es muy controvertida.

DIAGNOSTICO

La prueba que permite confirmación del cáncer gástrico va a ser la endoscopia con toma de biopsias es el procedimiento más eficiente porque identifica el tumor, determina su patrón de crecimiento, el tamaño, la extensión en los diferentes segmentos del órgano y logra la corroboración histológica a través de la toma de muestras. El número mínimo de biopsias tomadas debe ser cinco con el cual se alcanza una positividad de 97%.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

• Gómez Zuleta, Martin A.; Torres, Karen E.; Falduto, Michael T.; Magnuson, Scott R. Identificación de biomarcadores sanguíneos para la detección de lesiones premalignas y el diagnóstico del cáncer gástrico. Revista Colombiana de Gastroenterología, vol. 32, núm. 1, enero-marzo, 2017, pp. 7-19.  Available from:http://www.gastrocol.com/file/Revista/v30s1a05.pdf
• Choi KS, Jun JK, Suh M, Park B, Noh DK, Song SH, et al. Effect of endoscopy screening on stage at gastric cancer diagnosis: results of the National Cancer Screening Programme in Korea. Br J Cancer [Internet]. 2015;112(3):608–12. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/bjc.2014.608

ALTERACIONES EPIGENÉTICAS EN EL CÁNCER GÁSTRICO

Las alteraciones epigenéticas vamos a encontrar:

• Metilación del promotor CDKN2A ha sido reportada en 30% de los casos de cáncer gástrico. La hipermetilación de CDKN2A puede contribuir a la transformación maligna de lesiones precursoras gástricas.
• Hipermetilación de p16 es común en el cáncer gástrico además puede predecir el potencial maligno de la displasia y el diagnóstico precoz del cáncer.
• Hipermetilación del promotor CDH1 se ha encontrado en el 54.8% de los casos analizados de cáncer gástrico esporádico.
• Desmetilación del antígeno del melanoma (MAGE), la sinucleína-gamma (SNCG) y la ciclina D2 se ha observado en el cáncer gástrico.

Estos son algunos ejemplos de las alteraciones epigenéticas de como se ha ido desarrollando el cáncer gástrico sin embargo existen un sin número de más alteraciones como se detalla en el grafico siguiente.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. Lim JH, Kim SG, Choi JM, Yang H-J, Kim JS, Jung HC. Helicobacter pylori Is Associated with miR-133a Expression through Promoter Methylation in Gastric Carcinogenesis. Gut Liver [Internet]. 2017;1–9. Available from: http://www.gutnliver.org/journal/view.html?doi=10.5009/gnl17263%0Ahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28950691
2. Fu D-G. Epigenetic alterations in gastric cancer (Review). Mol Med Rep [Internet]. 2015;(10):3223–30. Available from: http://www.spandidos-publications.com/10.3892/mmr.2015.3816

ALTERACIÓN DE LA TRADUCCIÓN DEL CÁNCER GÁSTRICO

Figura 1: p53 tumor suppressor gene

En el constante estudio del cáncer se ha hallado un gen en común alterado como es el gen p53.

Las mutaciones que presenta este gen muchas veces son sin sentido y se dan adentro del dominio de unión del ADN. Este gen al estar mutado pierde su función supresora por lo que va a presentar una codificación y función de las proteínas con las que se asocia alteradas. Las proteínas que trabajan con el p53 mutado van a presentar un transactivación o la inversión de la activación del gen diana dando como resultado la alteración de la función celular.

Se conoce que el 30% de los canceres gástricos tienen el gen p53 alterado, lo cual implica que su función de regulador central de la proliferación celular y la muerte que restringe el crecimiento de las células que albergan irregularidades genómicas esta alterada.

Figura 2: Different mutant p53 proteins converge on common target genes

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. Kim MP, Lozano G. Mutant p53 partners in crime. Cell Death Differ [Internet]. Nature Publishing Group; 2017;1–8. Available from: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/cdd.2017.185
2. Ribeiro J, Malta M, Galaghar A, Silva F, Afonso LP, Medeiros R, et al. P53 deregulation in Epstein-Barr virus-associated gastric cancer. Cancer Lett [Internet]. Elsevier Ltd; 2017;404:37–43. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.canlet.2017.07.010

ALTERACIONES DE LA TRANSCRIPCIÓN DEL CÀNCER DE ESTÒMAGO

El cáncer gástrico puede ser como resultado de la alteración de la transcripción. En un estudio realizado en el Hospital de Beijing se enfoco en estudiar los genes y expresiones que se alteran durante este proceso, creando de esta manera una red regulatoria transcripcional donde se encontraron más de 70 expresiones relaciondas con el cáncer, pero 10 fueron las más afectadas durante la transcripción como son:  BRCA1, ARID3A, EHF, SOX10, ZNF263, FOXL1, FEV, GATA3, FOXC1 y FOXD1.

Se puede tomar como ejemplo 3 de las expresiones más alteradas:  

• lBRCA1 ayuda al buen pronóstico sobre el cáncer gástrico perder esta expresión permite determinar la progresión del cáncer.
• ARID3A puede actuar como un oncogén en el desarrollo del cáncer.
• Factor SOX juega un rol critico en la formación y desarrollo del cáncer, este factor ha sido identificado en los cánceres digestivos como un gen metilado.

Figure 1:

 The established transcriptional regulatory network in gastric cancer. 

Figure 2: 

Heat map of top ten differentially expressed TFs in the dataset of TCGA stomach adenocarcinoma (STAD) gene expression.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. Xu G, Li K, Zhang N, Zhu B, Feng G. Screening driving transcription factors in the processing of gastric cancer. Gastroenterol Res Pract. Hindawi Publishing Corporation [Internet].;} 2016;  [cited 2017 Oct 29]: 2016. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4925953/pdf/GRP2016-8431480.pdf

ALTERACIÓN DE LA TRADUCCIÓN DEL CÁNCER GÁSTRICO

El proceso de replicación es fundamental para el mantenimiento del ADN pero en el cáncer gástrico se encuentra alterado la expresión p53. El p53 es un oncogén que se expresa una vez que ha sido mutado, también llamado «gen salvaje» y traduce que el ciclo celular se encuentra alterado, teniendo tasas de proliferación celular y de apoptosis alteradas también, lo que condiciona la acumulación de mutaciones y de daño al ADN que provocaría que se inicie una cadena de sucesos que terminaría en la aparición del cáncer gástrico como tal.

Imagén 1. 

The role of mutant p53 aggregation on cancer proliferation

REFERENCIAS  BIBLIOGRAFICAS

• Camargo M, Cala T, Martinez, A. Factores genéticos y epigenéticos del cáncer gástrico. Actualidades Biologica [Internet]. Universidad de Antioquia [cited 2017 Oct 19]; (106): 5-20, 2017. Available from: https://aprendeenlinea.udea.edu.co/revistas/index.php/actbio/article/view/328926/20785552

• Morales-Fuentes GA, Zarate-Osorno A, Quiñónez-Urrego EE, Antonio-Manrique M, Martínez-García CL, Figueroa-Barojas P, et al. p53 expresado en la mucosa gástrica de pacientes infectados por Helicobacter pylori. Rev Gastroenterol México [Internet]. Elsevier; 2013 Jan 1 [cited 2017 Oct 19];78(1):12–20. Available from: http://www.revistagastroenterologiamexico.org/es/p53-expresado-mucosa-gastrica-pacientes/articulo/S0375090612001425/

¿QUÉ ES EL CÁNCER GÁSTRICO?

El cáncer gástrico (CG) es un crecimiento descontrolado de las células que recubren la superficie interna del estómago, aproximadamente entre el 90% y 95% de los canceres gástricos se les denomina adenocarcinoma, el cual presenta un lento desarrollo tomando un buen tiempo en denominarse cáncer en si. De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud es el cuarto cáncer causante de las defunciones a nivel mundial, en nuestro país según Instituto Nacional de Estadísticas y Censo, es la décima patología en causar la muerte de los ecuatorianos.

Si deseas conocer  más sobre esta patología, te invito a ver el video que se encuentra en la parte inferior.

REFERENCIAS  BIBLIOGRAFICAS

• Organización Mundial de la Salud. Cancer (2017). Centro de Prensa de la Organización Mundia de la Salud (Citado 12 de Octubre del 2017). Disponible en: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/es/
• Molina, R., Jimenez., A., Del Moral, A & Alvarez, M. Cancer de Estomago (2017). Medicine- Promgrama de Formacion Medica Continuada Acreditado (Citado 12 de Octubre del 2017). Disponible en: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304541217300963
• Instituto Nacional de Estadisticas y Censo. Morbilidad y Mortalidad (2014). Ecuador en Cifras (Citado 12 de Octubre del 2017). Disponible en: http://www.ecuadorencifras.gob.ec/salud/